Receptor serotoniny 2C związany z otyłością i niewłaściwym zachowaniem

Podsumowanie: Mutacje w genie receptora serotoniny 2C odgrywają główną rolę w otyłości i dysfunkcyjnych zachowaniach zarówno w modelach ludzkich, jak i zwierzęcych.

źródło: Baylor College of Medicine

Wspólne badanie z udziałem Baylor College of Medicine, University of Cambridge i University of Exeter Medical School ujawniło nowy gen związany z otyłością i niewłaściwym zachowaniem.

Dowody sugerują, że rzadkie mutacje w genie receptora serotoniny 2C odgrywają rolę w rozwoju otyłości i zaburzonych zachowań w modelach ludzkich i zwierzęcych.

Wyniki opublikowane w czasopiśmie Medycyna naturyzarówno implikacje diagnostyczne, jak i terapeutyczne.

„Serotonina jest substancją chemiczną wytwarzaną w mózgu, która działa jak neuroprzekaźnik, co oznacza, że ​​przekazuje informacje z jednej części mózgu do drugiej. Serotonina przekazuje wiadomość, wiążąc się z komórkami mózgowymi przenoszącymi receptory serotoniny. Te komórki mózgowe biorą udział w różnych funkcji, w tym między innymi apetytu na nastrój i niektórych zachowań społecznych” – powiedział współautor dr Young Xu, profesor pediatrii i żywienia oraz biologii molekularnej i komórkowej w Baylor.

W bieżącym badaniu laboratorium Xu i laboratorium dr Sadaf Farooqi na Uniwersytecie w Cambridge współpracowały w celu zbadania roli jednego z receptorów serotoniny, receptora serotoniny 2C, w regulacji wagi i zachowania.

Łącząc indywidualną wiedzę specjalistyczną każdego laboratorium – badania na zwierzętach i genetykę w laboratorium XU oraz genetykę człowieka w laboratorium Farooqi – zespół był w stanie wykazać, że receptor serotoniny 2C jest ważnym regulatorem masy ciała i niektórych zachowań.

Projekt rozpoczął się od odkrycia, że ​​niektóre poważnie otyłe dzieci są nosicielami rzadkich mutacji lub wariantów genu receptora serotoniny 2C. Naukowcy zidentyfikowali 13 różnych typów otyłości związanych z 19 niespokrewnionymi osobami. Dalsza charakterystyka wariantów ujawniła, że ​​11 z nich powoduje utratę funkcji receptora.

„Osoby z wariantami utraty funkcji doświadczają nadmiernego jedzenia lub nadmiernego apetytu oraz pewnego stopnia nieprzystosowanego zachowania i chwiejności emocjonalnej, co odnosi się do szybkich i często przesadzonych zmian nastroju, w tym silnych emocji, takich jak śmiech lub płacz. Niekontrolowana lub zwiększona drażliwość albo Shaw powiedział.

Naukowcy odkryli, że modele zwierzęce niosące jedną z ludzkich mutacji powodujących utratę funkcji również stały się otyłe, potwierdzając przypuszczenie zespołu, że mutacje powodujące utratę funkcji genu receptora serotoniny 2C są zaangażowane w otyłość.

„To ważne odkrycie z diagnostycznego punktu widzenia” – powiedział Shaw. „Proponujemy, aby gen receptora serotoniny 2C został włączony do diagnostycznych paneli genów ciężkiej otyłości u dzieci”.

Ponadto zespół zidentyfikował mechanizm, dzięki któremu te mutacje mogą prowadzić do otyłości. „Odkryliśmy, że receptory serotoniny 2C są wymagane do utrzymania normalnej aktywności wypalania neuronów POMC w podwzgórzu” – powiedział Xu. „Kiedy receptor ma mutację powodującą utratę funkcji, aktywność wypalania w neuronach POMC jest osłabiona, w wyniku czego zwierzęta przejadają się i stają się otyłe. Normalna aktywność wypalania tych neuronów jest wymagana do powstrzymania przejadania się.”

Naukowcy pracowali również na modelu mysim, aby zbadać związek między mutacjami powodującymi utratę funkcji a zachowaniem.

„Potwierdziliśmy, że mutacja doprowadziła do osłabienia komunikacji społecznej i zwiększonej agresji u myszy” – powiedział Xu. „Przed uzyskaniem tych wyników niewiele było dowodów na to, że receptory serotoniny 2C są wymagane do utrzymania normalnego zachowania i zapobiegania agresji. Jesteśmy zainteresowani zbadaniem mechanizmu”.

Na poziomie translacyjnym odkrycia sugerują, że pacjenci, u których rozwinęła się otyłość z powodu mutacji powodującej utratę funkcji tego genu, mogą odnieść korzyści ze związków, które mogą ominąć deficyty w zmutowanym receptorze, takich jak setmelanotyd, działając bezpośrednio na dalsze szlaki dalsze przetwarzanie. Należy przeprowadzić więcej badań, aby przetestować to podejście.

O tych badaniach w Neuroscience News

autor: Biuro prasowe
źródło: Baylor College of Medicine
Komunikacja: Biuro Prasowe – Baylor College of Medicine
obrazek: Obraz przypisywany naukowcom

Oryginalne wyszukiwanie: otwarty dostęp.
„Ludzkie warianty utraty funkcji na receptorach serotoniny 2C związane z otyłością i niewłaściwym zachowaniemYoung Shu i in. Medycyna natury

Zobacz też

Streszczenie

Ludzkie warianty utraty funkcji na receptorach serotoniny 2C związane z otyłością i niewłaściwym zachowaniem

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i agoniści receptorów są stosowane w leczeniu otyłości, lęku i depresji.

Tutaj zbadaliśmy rolę receptorów serotoniny 2C (5-HT_{2 w}r) w regulacji wagi i zachowania.

Wykorzystując sekwencjonowanie egzomu 2548 osób z poważną otyłością i 1117 osób z grupy kontrolnej bez otyłości, zidentyfikowaliśmy 13 rzadkich wariantów genów kodujących 5-HT._{2 w}s (HTR2C) u 19 niespokrewnionych osób (3 mężczyzn i 16 kobiet).

Jedenaście wariantów spowodowało utratę funkcji w komórkach HEK293. Wszystkie osoby, które są nosicielami wariantów, mają nadczynność przytarczyc i pewien stopień nieprzystosowawczego zachowania.

Samce myszy z nokautem z utratą funkcji przez człowieka HTR2C wariant rozwinął otyłość i zmniejszył społeczne zachowania eksploracyjne; Samice myszy heterozygotyczne pod względem tego samego wariantu wykazywały podobne deficyty o zmniejszonym nasileniu.

przy użyciu 5-HT_{2 w}agonisty R, Lorcaserina, odkryliśmy, że depolaryzacja neuronów propiomelanokortyny była upośledzona u myszy z nokautem. Podsumowując, wykazujemy, że 5-HT_{2 w}R bierze udział w regulacji ludzkiego apetytu, wagi i zachowania.

Nasze odkrycia sugerują, że agoniści receptora melanokortyny mogą być skuteczni w leczeniu ciężkiej otyłości u osób, które są nosicielami HTR2C warianty. Sugerujemy to HTR2C Powinny być włączone do diagnostycznych paneli genów dla ciężkiej otyłości u dzieci.